中國(guó)復(fù)興國(guó)際研究的治癌新藥更厲害，我受友之托寫(xiě)過(guò)一篇小文，推給親們，僅供參考。
[張文法論述:癌癥的天空之19]
從“癌癥的天空之16"開(kāi)始，我將從更深的深度和更高的廣度，訴說(shuō)有關(guān)癌癥的故事(你在世界上找不到的東西，因?yàn)?，它是張文法研究出的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，對(duì)癌癥患者與醫(yī)學(xué)界，將是至寶。許多，已經(jīng)徹底推翻了現(xiàn)有老科學(xué)家們的結(jié)論)。
[張文法獨(dú)創(chuàng)新論之四]
一、免疫治療之路還很遙遠(yuǎn)。
1、獲批上市。
2021年6月22日，復(fù)星凱特旗下阿基侖賽注射液正式獲得NMPA批準(zhǔn)，成為國(guó)內(nèi)首款面市的CAR_T療法產(chǎn)品。
2、國(guó)內(nèi)首例使用。
2021年6月22日，上海交大醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院用
CAR_T療法產(chǎn)品治愈了國(guó)內(nèi)第一位老年女性陳阿姨。
陳阿姨是2019年確診彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。
一線治療后復(fù)發(fā)，二線療效欠佳，與醫(yī)院溝通商量后，決定用CAR_T療法產(chǎn)品。
6月22日準(zhǔn)備后，開(kāi)始使用，8月26日出院，8月底重新拍CT，報(bào)告顯示仍呈現(xiàn)清零。
3、治療對(duì)象。
主治:血液腫瘤，即白血病+淋巴瘤+多發(fā)性骨髓瘤。
1)成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤(包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。
2)非特指型、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤(PMBCL)。
3)高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。
4)白血病。
5)多發(fā)性骨髓瘤。
4、產(chǎn)品性狀。
復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液的商品名:奕凱達(dá)。
即100ml一袋輸液水(準(zhǔn)確藥品為68ml)=幾億個(gè)活性的免疫細(xì)胞。
5、產(chǎn)品價(jià)格。
據(jù)復(fù)星(興)國(guó)際董事長(zhǎng)郭廣昌介紹說(shuō)，奕凱達(dá)定120萬(wàn)/支符合市場(chǎng)規(guī)則。
企業(yè)研發(fā)成本極高，僅去年(2020年)就花了40億人民幣。
6、該類(lèi)產(chǎn)品簡(jiǎn)介。
世界上原共有5款(不算國(guó)內(nèi)首款)CAR_T療法產(chǎn)品。
價(jià)格為37.3萬(wàn)美元~47.5萬(wàn)美元(即人民幣為240.8萬(wàn)~306.6萬(wàn))。
世界首款CAR_T療法產(chǎn)品 Kymriah 價(jià)格為47.5萬(wàn)美元(人民幣315萬(wàn))。
目前，日本款定價(jià)為30.5萬(wàn)美元(人民幣198萬(wàn))。
美國(guó)新款定價(jià)為37.3萬(wàn)美元(人民幣242萬(wàn))。
阿基侖賽注射液的原引進(jìn)藥Yescarta售37.7萬(wàn)美元(人民幣近240萬(wàn))。
因此，奕凱達(dá)減半定價(jià)為120萬(wàn)元人民幣。
7、治病原理。
1)從人體里采集到免疫T細(xì)胞，在體外定住培養(yǎng)。
2)將體外的T細(xì)胞做基因修飾，即進(jìn)行修飾與改造，裝上瞄準(zhǔn)器。
3)對(duì)CAR_T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增。
4)注入患者體內(nèi)。
5)CAR_T產(chǎn)品攻擊癌細(xì)胞。
即識(shí)別偽裝的癌細(xì)胞后鎖定目標(biāo)，精準(zhǔn)殺死。
8、實(shí)際費(fèi)用。
1)表面上是120萬(wàn)/支，實(shí)際還有其他配套治療費(fèi)近80萬(wàn)，共計(jì)單療程近200萬(wàn)。
2)有的一個(gè)療程還不能徹底解決問(wèn)題，需要2~3個(gè)療程徹底治愈。
二、研企志向。
復(fù)興(星)國(guó)際首先在國(guó)內(nèi)突破CAR_T療法，并成功上市的背后，是他們的“要讓所有人活到121歲"而做醫(yī)藥品的長(zhǎng)久理念堅(jiān)守的結(jié)晶。
定價(jià)120萬(wàn)/支，也含此義。
復(fù)興團(tuán)隊(duì)，自從定下上述企業(yè)理念，便決定先要突破癌癥。
接著，就走進(jìn)了永無(wú)回頭，徑直前奔的研發(fā)道場(chǎng)。
這只是大目標(biāo)下的一個(gè)小的收獲。
更期明天星光燦爛天空。
感恩復(fù)興團(tuán)隊(duì)！
感恩郭廣昌主席！
三、獨(dú)闖斗癌，走利百姓之路之法
1、國(guó)內(nèi)首例，只是為達(dá)到一個(gè)宣傳效應(yīng)，及對(duì)該產(chǎn)業(yè)研發(fā)的鼓勵(lì)與刺激效應(yīng)。
目前還真無(wú)法接地氣。
國(guó)外從19世紀(jì)就開(kāi)始了，已有20多年的研發(fā)歷史了。
至今，還只是富人患者的消費(fèi)，離百姓還很遙遠(yuǎn)。
2、我立志走生態(tài)治癌之道，找到適合老百姓消費(fèi)的招，盡管時(shí)間稍長(zhǎng)，但幾萬(wàn)元就夠了。
四、腫瘤之家(張文法獨(dú)立新論之四主論的結(jié)論)
1、我經(jīng)深度研究后認(rèn)為:原癌細(xì)胞+復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞+原位灶腫瘤+血液腫瘤+實(shí)體腫瘤+致癌物腫瘤，這6個(gè)概念背后的學(xué)問(wèn)可大了，真弄明白了，才能找到破解癌癥的秘密。
這個(gè)問(wèn)題，后面我會(huì)專(zhuān)篇講透。
2、目前，CAR_T療法所能解決的只是血液腫瘤一塊，對(duì)實(shí)體瘤與致癌物瘤，都還距離很遠(yuǎn)，也許行不通。
3、本身，血液腫瘤還有其他解決辦法，只是沒(méi)有CAR_T療法干凈利索。
4、目前，CAR_T療法的戰(zhàn)斗力，只是解決癌細(xì)胞復(fù)發(fā)性+多發(fā)性+早期無(wú)質(zhì)光核或早期小質(zhì)小核類(lèi)腫瘤。
我認(rèn)為，對(duì)原位灶大腫瘤行不通，如果硬闖，可能會(huì)浪費(fèi)科學(xué)家很多時(shí)間。
因?yàn)椋琓細(xì)胞無(wú)法殺死大異性癌細(xì)胞。
五、回顧歷史
1、免疫療法先鋒James Allison博士與他最初的夢(mèng)想。
癌癥對(duì)Allison博士個(gè)人而言有特殊的意義。
10歲時(shí)，他握著母親的手，望著她脖子上的時(shí)有時(shí)無(wú)的疤痕感到奇怪。
他沒(méi)想到母親會(huì)離開(kāi)他。
后來(lái)，他才知道疤痕來(lái)自于放療，是癌癥導(dǎo)致母親病故。
15歲時(shí)，癌癥又帶走他兩個(gè)叔舅。
當(dāng)開(kāi)始求學(xué)做研究時(shí)，他在癌癥面前退縮了。
當(dāng)時(shí)，治療癌癥沒(méi)有什么可靠的線索,他選擇了當(dāng)時(shí)看來(lái)頗具前景的免疫學(xué)。
2、20世紀(jì)70年代，攻擊感染細(xì)胞的T細(xì)胞剛被發(fā)現(xiàn)。
Allison博士對(duì)此十分著迷——這種“衛(wèi)士”細(xì)胞會(huì)在身體內(nèi)到處巡邏，找到并解決問(wèn)題。
他說(shuō)：“還有什么比這更酷的嗎？”
這些免疫細(xì)胞的存在導(dǎo)致一個(gè)顯而易見(jiàn)的疑問(wèn)：如果T細(xì)胞是機(jī)體進(jìn)化出來(lái)消滅感染、實(shí)現(xiàn)自我保護(hù)的，那癌癥是如何逃避這套機(jī)制的呢？
19世紀(jì)時(shí)，曾有外科醫(yī)生給癌癥患者接種高溫處理過(guò)的細(xì)菌菌落，不過(guò)，這種療法并不總是奏效。
腫瘤有時(shí)會(huì)消退，有時(shí)則不會(huì)，有時(shí)細(xì)菌感染還走向了失控。
3、20世紀(jì)80年代，《Time》雜志封面文章引發(fā)了一場(chǎng)科學(xué)狂潮——干擾素可以激活免疫系統(tǒng)。
然而，干擾素的作用是不加選擇的，它可能有效也可能有害。
“這太瘋狂了，”Allison博士回憶道：“因?yàn)槿藗冏隽怂麄兺耆涣私獾氖虑?。人們都說(shuō)‘它能讓T細(xì)胞生長(zhǎng)，所以我們要給人注射幾噸的干擾素’?！?/p>
4、Allison博士打算研究T細(xì)胞表面的分子受體。
他最重要的發(fā)現(xiàn)之一是找到了CD28——一個(gè)發(fā)揮閥門(mén)作用的分子。
當(dāng)它被激活時(shí)，就能讓T細(xì)胞啟動(dòng)殺傷。
除了CD28外，另一個(gè)T細(xì)胞表面的受體也能協(xié)助控制住癌細(xì)胞。
不過(guò)，即使這些開(kāi)關(guān)撥到“開(kāi)”的位置，T細(xì)胞的攻擊持續(xù)時(shí)間仍然很短，甚至壓根不啟動(dòng)。
5、1992年，Allison博士想到，也許T細(xì)胞表面上還有第三個(gè)開(kāi)關(guān)，而T細(xì)胞表面偶爾出現(xiàn)的CTLA-4受體最有可能是這個(gè)開(kāi)關(guān)。
Allison博士和Bluestone博士?jī)扇硕及l(fā)現(xiàn)，這個(gè)蛋白的作用出乎他們的意料。
當(dāng)CTLA-4與其他蛋白結(jié)合時(shí)， T細(xì)胞不但沒(méi)被激活，反而失去了活性。
這些有“剎車(chē)”功能的分子就被稱(chēng)為檢查點(diǎn)（checkpoint）。
6、科學(xué)家隨后發(fā)現(xiàn)了檢查點(diǎn)的進(jìn)化意義。
他們?cè)斐鯟TLA-4功能缺失的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)這些小鼠感染后T細(xì)胞會(huì)持續(xù)發(fā)動(dòng)攻擊——沒(méi)有關(guān)閉免疫“開(kāi)關(guān)”，小鼠“幾個(gè)星期后就死于嚴(yán)重的自身免疫性疾病，”Bluestone博士回憶道。
7、Bluestone博士最先看到了新型免疫抑制藥物的研發(fā)機(jī)會(huì)，但是Allison博士則看到了不一樣的機(jī)會(huì)——松開(kāi)剎車(chē)可能會(huì)強(qiáng)化免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥。
他的一個(gè)研究生很快開(kāi)發(fā)出CTLA-4抗體，阻斷分子開(kāi)關(guān)。
一個(gè)博士后給小鼠注射了抗體，結(jié)果非常驚人。
回想起那第一次在小鼠身上的試驗(yàn)， Allison博士至今印象深刻。
當(dāng)被注入上述抗體后，小鼠的皮膚上似乎出現(xiàn)了生瘡的現(xiàn)象，獸醫(yī)們還誤以為小鼠患了嚴(yán)重的感染或皮膚病。
而事實(shí)則是，皮膚下的腫瘤在T細(xì)胞的猛烈攻擊下，出現(xiàn)了肉眼可見(jiàn)的潰爛和消散過(guò)程。
Allison博士說(shuō)：“腫瘤被治愈了。（所有受試小鼠）都是100%治愈或者無(wú)效。沒(méi)必要用統(tǒng)計(jì)學(xué)手段加以區(qū)分。”
8、奇跡般的新藥
當(dāng)時(shí)，不少的醫(yī)藥公司對(duì)這一驚人結(jié)果表示懷疑。
不過(guò)，有一家名為Medarex的公司卻沒(méi)有隨大流，他們開(kāi)發(fā)出了全人源化的CTLA-4抗體。
后來(lái)，Medarex被百時(shí)美施貴寶（BMS）收購(gòu)，于是就有了后來(lái)的Yervoy（ipilimumab）。
9、2000年，14名飽受折磨的黑色素瘤轉(zhuǎn)移患者參與了臨床試驗(yàn)。
試驗(yàn)開(kāi)始后，3名患者腫瘤縮小。
2004年，Allison博士搬到紐約的紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）后，見(jiàn)到一名曾經(jīng)的患者Sharon Belvin女士。
患病時(shí)，Belvin女士只有20幾歲，剛剛大學(xué)畢業(yè)結(jié)婚。
當(dāng)時(shí)，黑色素瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了這名年輕人的肺部、肝臟和腦部。
在醫(yī)生建議下，她加入2期臨床試驗(yàn)。
當(dāng)Allison博士見(jiàn)到她時(shí)，她的病情已經(jīng)緩解一年了。
見(jiàn)面時(shí)，Allison博士跟Belvin女士以及她的丈夫和父母親熱情擁抱，大家熱淚盈眶，都非常高興。
Allison博士說(shuō)，就是在那時(shí)他意識(shí)到，自己藥物的局限性——不能幫助每個(gè)人，不是對(duì)大多數(shù)癌癥都有效。
2005年，他的哥哥在罹患前列腺癌8年后去世了，使他重新感受到癌癥的危險(xiǎn)。
同年，Allison博士本人也被診斷出患有早期前列腺癌。
不過(guò)，他隨后接受了手術(shù)治療，幸運(yùn)地活了下了。
10、隨著Yervoy的廣泛使用，研究人員很快發(fā)現(xiàn)，這種藥物對(duì)某些患者有效而對(duì)其他患者無(wú)效，于是又讓人不免思考：體內(nèi)是否有一個(gè)以上的檢查點(diǎn)？
很快，另一個(gè)分子PD-1被發(fā)現(xiàn)，并且人們成功地開(kāi)發(fā)出相應(yīng)的檢查點(diǎn)抑制劑。
2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Yervoy用于治療黑色素瘤。
3年后，兩個(gè)PD-1抑制劑先后被批準(zhǔn)上市，分別是默沙東（MSD）公司的Keytruda和BMS的Opidivo。
接著，這些藥物又被批準(zhǔn)用于某些類(lèi)型的肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤等，成為了歷史上重要的新型抗癌藥物。
11、現(xiàn)在的Allison博士已經(jīng)習(xí)慣了光環(huán)下的生活。
有傳言說(shuō)，他在癌癥免疫治療方面的研究會(huì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。
20年前，他第一次發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)藥物解除免疫系統(tǒng)的抑制機(jī)制，從而賦予機(jī)體自動(dòng)攻擊腫瘤的能量。
據(jù)此，他發(fā)明了第一個(gè)免疫治療藥物Yervoy，2011年獲批上市治療惡性皮膚癌。
去年，全球有超過(guò)10萬(wàn)人接受了Yervoy和另外2種免疫療法新藥的治療。
這種變革性的免疫療法藥物也被稱(chēng)為檢查點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitors），被認(rèn)為是化療之后腫瘤治療歷史上的最重要突破。
12、今年68歲的Allison博士看起來(lái)平易近人，說(shuō)話帶著德州口音，一頭細(xì)軟的白發(fā)。
直到現(xiàn)在，他在用自己發(fā)明的藥物治療的癌癥幸存者面前，還是控制不了會(huì)哭。
不過(guò)，我還是要談一談他未竟的事業(yè)。
腫瘤免疫治療，盡管已經(jīng)將Jimmy Carter總統(tǒng)從死神手中拉回來(lái)，還有很多患者卻因?yàn)椴恢赖脑驔](méi)有藥物反應(yīng)。
據(jù)估計(jì)，大約只有1/12的患者可以從免疫治療中受益。
Allison博士比任何人都更早地意識(shí)到這點(diǎn)。
他說(shuō)，這會(huì)使他獲得任何獎(jiǎng)項(xiàng)后都會(huì)有點(diǎn)沮喪，有時(shí)在夜里還會(huì)因思慮過(guò)度而失眠。
2015年，Allison博士獲得拉斯克獎(jiǎng)（Lasker Prize），他曾說(shuō)過(guò)“22%接受免疫治療的黑色素瘤患者生存時(shí)間超過(guò)10年”，繼而嚴(yán)肅地表示，“我們要把這個(gè)比例提高，想讓更多的人，更多的癌癥類(lèi)型的患者受益”。
在MD安德森癌癥中心，執(zhí)業(yè)醫(yī)師Sharma博士負(fù)責(zé)研究該中心100個(gè)免疫治療臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，分析為什么免疫治療有時(shí)是完美的武器（對(duì)一部分人群很有效），有時(shí)會(huì)不起作用。
答案短期內(nèi)無(wú)解。
醫(yī)藥界開(kāi)展了數(shù)千例免疫治療的臨床試驗(yàn)，可謂處在雜亂的沖刺階段。
加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的免疫學(xué)家、同時(shí)也是Parker癌癥治療研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）CEO的Jeff Bluestone博士指出，至今已有166736名患者尋求PD-1抑制劑的免疫治療，總的臨床試驗(yàn)數(shù)量已突破3000。
但是，越來(lái)越多的研究人員意識(shí)到，這么多的臨床試驗(yàn)可能有些多余，甚至有些適得其反，因?yàn)榛镜目茖W(xué)問(wèn)題還沒(méi)得到解決。
Ira Mellman博士是去年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì)的主題演講人。
他認(rèn)為，“這種現(xiàn)象是不可持續(xù)的”。作為基因泰克（Genentech）的副總裁，他認(rèn)為“我們的做法就像往墻上投擲意大利面，希望有什么東西能夠黏在墻上。”
Mellman博士認(rèn)為，除了Allison博士等少數(shù)幾個(gè)人，現(xiàn)在很少有其他人在認(rèn)真探究免疫療法能夠消滅癌癥，以及大多數(shù)情況對(duì)癌癥無(wú)效的原因。
六、展望未來(lái)
1、中國(guó)已經(jīng)在這個(gè)領(lǐng)域全面啟動(dòng)，許多工作與立項(xiàng)已經(jīng)超過(guò)了美國(guó)。
日前，有關(guān)癌癥細(xì)胞免疫療法趨勢(shì)臨床發(fā)展的最新報(bào)告——《自然療法藥物發(fā)現(xiàn)》（Nature Reviews Drug Discovery）發(fā)表了“ 癌細(xì)胞療法：臨床試驗(yàn)前景 ” 2020年報(bào)告 。
截止今年3月，全球癌癥細(xì)胞療法管線包括1483種活躍療法，同比2019年增加了472種，其中CAR-T療法增幅最大，增加了290種活性療法。
我國(guó)已為腫瘤細(xì)胞療法試驗(yàn)領(lǐng)導(dǎo)者。
根據(jù)報(bào)告，美國(guó)和中國(guó)主導(dǎo)著癌細(xì)胞免疫療法的研發(fā)和臨床試驗(yàn)。
兩國(guó)正在開(kāi)發(fā)的細(xì)胞免疫療法藥物數(shù)量相似（分別為美600和中508），但中國(guó)正在進(jìn)行的細(xì)胞療法試驗(yàn)比美國(guó)多（中871與美718）。
我國(guó)癌細(xì)胞免疫治療研究緊隨美國(guó)步伐，僅2019年到2020年，中國(guó)的臨床前資產(chǎn)幾乎增加了近三倍——我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)開(kāi)發(fā)的細(xì)胞療法數(shù)目首次超過(guò)了由學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)的療法數(shù)目，一年之中臨床研究從69個(gè)增加到202個(gè)。
此外，我國(guó)處于1期和2期臨床開(kāi)發(fā)的癌癥細(xì)胞療法項(xiàng)目增長(zhǎng)速率與美國(guó)同步，每年保持大約50%的增長(zhǎng)速度。
我國(guó)在臨床前研究方面的發(fā)展已然成為進(jìn)行腫瘤細(xì)胞療法試驗(yàn)的領(lǐng)導(dǎo)者，未來(lái)癌細(xì)胞免疫治療發(fā)展值得更多期待。
2、免疫細(xì)胞治療實(shí)現(xiàn)8年無(wú)癌生存。
近年來(lái)，免疫療法已經(jīng)被用來(lái)治療多種疾病，挽救了眾多患者的生命，各個(gè)國(guó)家針對(duì)血液和實(shí)體瘤的細(xì)胞療法研究也在不斷增多。
采用免疫細(xì)胞T細(xì)胞的CAR-T 細(xì)胞技術(shù)就已經(jīng)被證實(shí)對(duì)晚期復(fù)發(fā)難治性B-ALL（ALL：急性淋巴性白血?。┑闹委熡行士蛇_(dá)到90%，第一位接受CAR-T療法的兒童患者Emily已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了8年的無(wú)癌生存。
2020年5月艾米莉發(fā)布了最新照片，顯示她十分健康。
2002年，這位身患急性淋巴白血病的小女孩接受了CAR-T免疫療法——她是全球第一個(gè)接受試驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞免疫治療的兒童。
治療后的檢查結(jié)果顯示，她體內(nèi)的癌細(xì)胞已經(jīng)徹底消失了。
時(shí)至今日，她仍舊堅(jiān)持著，每一年都告訴所有人，她好好的，她沒(méi)有癌癥。
3、放眼世界，已經(jīng)在clinicalTrails上注冊(cè)的關(guān)于免疫治療的臨床研究相關(guān)項(xiàng)目超過(guò)7000例，2013年science雜志更將腫瘤免疫療法評(píng)為年度十大科技突破之首，細(xì)胞療法將是未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間值得關(guān)注的治療研究。
2020年報(bào)告也指出，目前公開(kāi)的大多數(shù)細(xì)胞療法（667）是自體的，涉及使用人自己的細(xì)胞，健康的我們?cè)诳箵舭┌Y方面能做點(diǎn)什么？
在健康的時(shí)候，把狀態(tài)良好的免疫細(xì)胞存儲(chǔ)起來(lái)（比如CAR-T療法用到的T細(xì)胞），儲(chǔ)備一支年輕的、狀態(tài)最佳的免疫細(xì)胞軍隊(duì)，在需要時(shí)助力你抵抗衰老、乃至抵御疾病。